in МЕДИАТОРЫ (лат. mediator — посредник; нейромедиаторы, нейрорегуляторы) — биологически активные вещества, секретируемые нервными окончаниями и обусловливающие передачу нервных импульсов в синапсах. В качестве медиаторов могут выступать самые различные вещества. Всего насчитывается около 30 видов медиаторов, однако лишь семь из них (ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляную кислоту, глицин и глутаминовую кислоту) принято относить к «классическим» медиаторам.

Участие медиаторов в передаче нервного импульса представляется следующим образом. Специализированный для секреции медиаторов участок пресинаптической клетки имеет особую наружную так называемую секреторную мембрану, которая при возбуждении пресинаптической клетки формирует мембранный пузырек, содержащий медиаторы. Содержимое пузырька изливается затем в синаптическую щель, диффундирует к постсинаптической мембране, где взаимодействует с ее специфическими рецепторами. При изучении действия медиаторов на рецепторы периферических органов и ц.н.с. выявлены различные типы рецепторов к одному и тому же медиатору (м-, н-холинорецепторы, a-, b-адренорецепторы и др.). Их разделение основано на особенностях биохимических реакций, протекающих в системе медиатор — рецептор. Например, в м-рецепторах реакция носит мускариноподобный характер (они не чувствительны к яду кураре), в н-рецепторах — никотиноподобный (чувствительны к яду кураре). Взаимодействие медиаторов с a-рецепторами вызывает эффект возбуждения (сужение сосудов, сокращение матки и т.д.): с b-рецепторами — тормозные эффекты (расширение сосудов, расслабление бронхов). Вместе с тем a- и b-рецепторы, расположенные в различных органах, могут по-разному реагировать на медиаторы. В зависимости от характера взаимодействия a- и b-рецепторов с различными медиаторами эти рецепторы соответственно разделяют на a1-, a2-, b1- и b2-адренорецепторы.

Основная часть «классических» медиаторов относится к биогенным аминам. Филогенетически древнейшим из них является дофамин. У млекопитающих и человека дофаминергические нейроны сконцентрированы преимущественно в нигростриарной системе среднего мозга (лимбическая система), а также в гипоталамусе и нейронах сетчатки глаза. Считают, что дофамин является медиатором интернейронов симпатических ганглиев (вегетативная нервная система). Предполагают существование двух типов дофаминовых рецепторов — Д1 и Д2. Влияние дофамина на адренорецепторы обусловлено его способностью высвобождать норадреналин из пресинаптических мембран клетки; специфическое действие (через дофаминовые рецепторы) сопровождается уменьшением сопротивления почечных сосудов, возрастанием кровотока и клубочковой фильтрации.

Норадреналин осуществляет медиаторную функцию в периферических нервных окончаниях и ц.н.с. Группы норадренергических нейронов имеются в среднем мозге, мосту мозга, продолговатом и промежуточном мозге. Норадреналин как медиатор воздействует на a-адренорецепторы (преимущественно на a1-адренорецепторы) и вызывает сильные сосудосуживающие прессорные и бронхолитические эффекты. Норадреналин в определенной степени взаимодействует и с b-адренорецепторами сердца, что сопровождается увеличением сердечного выброса, возрастанием потребности миокарда в кислороде.

Адреналин длительное время относили к медиаторам. Однако доказано, что нейромедиатором является его предшественник — норадреналин, а сам адреналин играет главным образом роль гормона, влияющего на обмен веществ. Вместе с тем адреналин способен оказывать смешанное действие, влиять одновременно на a- и b-адренорецепторы.

Несмотря на то, что дофамин, норадреналин и адреналин обладают самостоятельной медиаторной функцией, их действие взаимосвязано. что обусловлено общностью происхождения. Исходным продуктом этих медиаторов является аминокислота тирозин. Из триптофана образуется другой медиатор — серотонин. Нервные клетки, содержащие его (серотонинергические нейроны), найдены в коре головного мозга, гиппокампе, гипоталамусе, стволе мозга, спинном мозге. Помимо структур центральной и периферической нервной системы серотонин содержится в различных органах, тканях и клетках, в т.ч. тромбоцитах, клетках кишечника, мозгового вещества надпочечников. В нервной системе серотонин накапливается в цитоплазме нервных окончаний, выделяясь из синаптических пузырьков под влиянием нервных импульсов и взаимодействуя со специфическими рецепторами (серотонинергические рецепторы). Различают три основных типа серотониновых рецепторов — М-, D- и Т-рецепторы. М-рецепторы локализованы в ц.н.с., D-рецепторы — в ц.н.с. и гладких мышцах, Т-рецепторы — в окончаниях афферентных нервов. Периферическое действие серотонина характеризуется стимуляцией сокращения гладкой мускулатуры (матки, кишечника, бронхов), сужением кровеносных сосудов. Серотонин является также одним из медиаторов воспаления.

Ацетилхолин принимает участие в передаче нервного возбуждения в ц.н.с., вегетативных узлах, окончаниях парасимпатических и двигательных нервов. Относясь также к биогенным аминам и являясь уксуснокислым эфиром холина, ацетилхолин быстро (через 1-2 мс) разрушается с образованием холина и уксусной кислоты. Образовавшиеся продукты распада вновь поступают внутрь нервных окончаний, ресинтезируются и снова способны участвовать в проведении нервного импульса. Холинорецепторы локализованы на внешней стороне постсинаптической мембраны. Периферическое мускариноподобное действие ацетилхолина проявляется замедлением сердечных сокращений, расширением кровеносных сосудов и понижением АД, усилением перистальтики желудка и кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки, возрастанием секреции пищеварительных, потовых и слезных желез и т.д.

Периферическое никотиноподобное действие ацетилхолина обусловлено его участием в передаче нервных импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные в вегетативных узлах, а также с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру. В больших дозах ацетилхолин способен блокировать передачу возбуждения. Аналогично и центральное действие этого медиатора. В малых дозах ацетилхолин участвует в проведении возбуждения в разные отделы мозга, в больших — тормозит синаптическую передачу.

Функции медиаторов выполняет ряд аминокислот. В частности, глутаминовая кислота является самым распространенным медиатором в центральной нервной системе, особенно в передних отделах головного мозга; в зависимости от типа рецепторов может оказывать либо возбуждающее, либо тормозящее действие. Предшественник глутаминовой кислоты — гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) также обладает свойствами медиаторов. Специфические ГАМК-ерические рецепторы тесно связаны с дофаминовыми и другими рецепторами мозга.

Большую группу медиаторов составляют нейропептиды, представляющие собой короткие цепочки из аминокислотных остатков (от двух до 39). Многие из них ранее рассматривались только как гормоны гипофиза, местные гормоны кишечника или гормоны гипоталамуса, регулирующие выделение других гормонов.

Наряду с прямым возбуждением или торможением клетки-мишени медиаторы в ряде случаев воздействуют на нервное окончание, усиливая и уменьшая выход из него других медиаторов. Было принято считать, что отдельная нервная клетка секретирует только один медиатор (принцип Дейла). Однако обнаружена способность одних и тех же клеток синтезировать медиаторы разных типов. Чаще всего отмечаются следующие сочетания секреций одной и той же клеткой: классические медиаторы и нейропептиды (серотонин + вещество Р, серотонин + тиротропин, норадреналин + соматостатин, норадреналин + энкефалин, норадреналин + панкреатический полипептид, дофамин + холецистокинин, ацетилхолин + вазоактивный кишечный полипептид).

Многие лекарственные средства оказывают лечебное действие, влияя специфическим образом на передачу возбуждения в окончаниях периферических нервов или в центральной нервной системе.

Для изучения медиаторов вначале была разработана методика выделения из тканей мозга так называемым синаптосом. Это дало возможность изучать механизмы синаптической передачи вне организма. Для изучения функции медиаторов используют также методы избирательного окрашивания медиаторов в нервных клетках. Много ценных данных дает изучение вводимых извне в мозг или отдельную клетку медиаторов с радиоактивной меткой. Перспективны также методы выработки антител против медиаторов или ферментов, участвующих в синтезе или распаде медиаторов.

Медиаторы аллергических реакций — биологически активные вещества, освобождающиеся или создающиеся в результате образования комплекса аллергена с соответствующими антителами или с антигенсенсибилизированными Т-лимфоцитами и имеющие важное значение в патогенезе аллергии. Характер действия медиаторов зависит от типа реакции, ее иммунологических механизмов, вида аллергена.

При аллергической реакции немедленного типа клетками-мишенями являются тучные клетки (лаброциты) и базофильные лейкоциты, имеющие F-рецепторы к антителам классов lgE и lgG4. При соединении аллергена с этими антителами, фиксированными на клетках, наступает дегрануляция и высвобождение из них медиаторов Регуляторами являются внутриклеточные нуклеотиды — циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), гуанозинмонофосфат (цГМФ) и ионы кальция. Образование цАМФ и цГМФ происходит под влиянием ферментов — аденилциклазы (АЦ) и гуанилциклазы (ГЦ), а инактивация осуществляется фосфодиэстеразами (ФДЭ). цАМФ препятствует образованию и выделению медиаторов, а цГМФ способствует им. Эти процессы идут с участием адренергических и холинергических рецепторов кортикостероидных гормонов и простагландинов (ПГ). Из тучных клеток и базофилов выделяется гистамин — продукт превращения гистидина. Действуя через гистаминовые рецепторы I типа (Н-1), он вызывает сокращение гладкомышечных органов, расширение сосудов и повышение их проницаемости, снимает кровяное давление, вызывает отек, зуд. При этом повышается содержание гастамина в крови, а также чувствительность к нему клеток органов-эффекторов. В дальнейшем гистамин препятствует освобождению медиаторов из тучных клеток, действуя через гистаминовые рецепторы II типа (Н-2). Естественная способность белков сыворотки связывать гистамин (гистаминопексия) при аллергии пропадает. Для определения гистаминопексии устанавливают гистаминопектический индекс (ГПИ). В норме он составляет 30-40%, при аллергии — ниже 10%. Гистаминопексия является неспецифическим показателем и имеет большое значение для оценки эффективности лечения в динамике.

Большую роль в развитии аллергических реакций играют метаболиты арахидоновой кислоты, которая синтезируется из фосфолипидов клеточных мембран тучных клеток, альвеолярных макрофагов при участии фосфолипазы А. Под влиянием фермента липоксигеназы образуются ее метаболиты — гидроксиэйкозатетраеновая кислота (ГЭТЕ) и лейкотриены (ЛТ), а при участии фермента циклооксигеназы — простагландины. Медиатором аллергии служит медленно реагирующая субстанция, включающая лейкотриены С4 и Д4; она вызывает бронхоспазм, «лейкотриеновый» кашель, повышает чувствительность дыхательных путей к ацетилхолину и гистамину, увеличивает проницаемость сосудов и образование слизи в дыхательных путях. Лейкотриенам отводится значительная роль в патогенезе бронхиальной астмы. В базофилах содержится фактор активации тромбоцитов, вызывающий дегрануляцию тромбоцитов и высвобождение из них серотонина и гистамина.

Медиаторы аллергических реакций цитотоксического типа образуются при участии антител классов ИГ ГИГ М, способных связывать комплемент. Продукты его активации вызывают повышение проницаемости сосудов, хемотаксис нейтрофилов, повреждение мембран, лизис клеток.

Медиаторы аллергических реакций типа Артюса высвобождаются при образовании циркулирующих иммунных комплексов (ИК) с участием lgG и lgM и их последующей фиксацией в тканях. ИК проявляют повреждающее действие при участии комплемента. В реакции принимают участие полиморфно-ядерные лейкоциты, освобождающие лизосомальные ферменты. В процесс вовлекается также калликреин-кининовая система, т.к. при действии ИК активируется фактор Хагемана (XII фактор свертывания крови) — один из активаторов калликреина. Калликреин образуется в крови и тканях из прекалликреина, активация которого может быть вызвана комплексом антиген-антитело. Калликреин обнаруживают также в тучных клетках. В плазме содержится вазоактивный полипептид брадикинин. Он вызывает сокращение гладкомышечных органов, расширение мельчайших артериол и капилляров, увеличение их проницаемости, диапедез лейкоцитов, развитие аллергического воспаления, осложнений и пролонгирование астматических приступов. Основные медиаторные влияния — активация комплемента, калликреин-кининовой системы, действие лизосомальных ферментов.

Медиаторы аллергических реакций замедленного типа (ГЗТ) — лимфокины, высвобождаемые сенсибилизированными Т-лимфоцитами при контакте с антигеном. Лимфокины способствуют концентрации в очаге аллергической реакции различных клеточных элементов, развитию инфильтрации и аллергического воспаления. Кожно-реактивный фактор увеличивает проницаемость сосудов, усиливает миграцию лейкоцитов и мононуклеаров. Сходное действие оказывает фактор проницаемости. Хемотаксический фактор притягивает в очаг реакции нейтрофилы, эозинофилы, несенсибилизированные лимфоциты, моноциты. Миграцию ингибирующий фактор (МИФ) вызывает задержку и накопление макрофагов в зоне аллергической альтерации, участвует в образовании гранулем при инфекционно-аллергических заболеваниях. Выделяется фактор, ингибирующий миграцию лейкоцитов. К митогенным факторам относят кроме лимфоцитарного фактора интерлейкины, выделяемые макрофагами и Т-хелперами; лимфотоксический фактор оказывает цитотоксическое действие на клетки-мишени, способствует развитию некроза при ГЗТ. Фактор цитотоксичности увеличивает цитотоксичность макрофагов. Фактор переноса обеспечивает перенос специфической активности на несенсибилизированные Т-лимфоциты, вовлекая их в реакцию ГЗТ. Лимфоцитами выделяется иммунный интерферон, который не только проявляет антивирусные свойства, но и влияет на активность естественных киллеров. В механизме образования лимфокинов имеет значение соотношение цАМФ и цГМФ. В реакции ГЗТ участвуют лизосомальные ферменты, освобождаемые при разрушении клеток в очаге воспаления, и кинины.

Принципы фармакотерапии патохимической стадии аллергических реакций основаны на подавлении синтеза медиаторов, процессов их высвобождения из клеток, угнетении влияния на органы-эффекторы.

В функциональном плане факторами, позволяющими регулировать и передавать информацию являются нейрорегуляторы. Они представляют собой химические вещества, появляющиеся в нервной ткани или в железах и влияющие на определенные рецепторы. Нейрорегуляторы делятся на нейротрансмиттеры (нервные реле) и нейромодуляторы (нервные модуляторы). Нейротрансмиттеры действуют непосредственно на синапсы, точнее – на пре- и постсинаптические рецепторы, причем возникают они в пресинаптических клетках, накапливаются в них (после ферментной инактивации), высвобождаются из них или вновь в них поступают. К нейротрансмиттерам относятся адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, ацетилхолин, гистамин, а также аминокислоты – аспарагиновая, глутаминовая и др. Нейромодуляторы оказывают влияние на основе действия гормонов, причем образуются они как в нервных клетках, так и в клетках эндокринных желез. Они регулируют функции нейронов и нейротрансмиттеров. К нейромодуляторам относятся простагландины, энкефалины, бета-эндофрины, кортикостероиды, эстрогены, тестостерон и др.

Результаты биохимических и бихевиоральных исследований указывают на существование корреляции между сексуальной активностью и динамическим равновесием между стимулирующими или тормозящими эту активность нейротрансмиттерами или нейромодуляторами. Особое внимание при этом обращается на роль биогенных аминов в ЦНС, а также на их связь с физиологическими механизмами, регулирующими сексуальное поведение. Обнаружена корреляция между сексуальной активностью и уровнем катехоламинов (например, дофамина) и индоламинов (например, серотонина) в ЦНС. Катехоламины повышают сексуальную активность, а индоламины снижают. Мозговой дофамин и серотонин оказывают противоположное влияние на сексуальное поведение. Этот факт имеет большое практическое значение. Он позволяет с точки зрения биохимии объяснить определенные нарушения сексуального поведения, которые до этого при отсутствии структурных изменений обычно приписывали психогенному влиянию. Кроме того, этот факт дает надежду на предупреждение и лечение различных сексуальных нарушений путем регуляции уровня различных нейротрансмиттеров и нейромодуляторов в мозге.